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最近，美國圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學家們發(fā)現(xiàn)，一種因抑制腫瘤形成而聞名的蛋白質(zhì)，也有助于阻止自身免疫性疾病和免疫反應(yīng)限制而引發(fā)的其他問題。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《自然免疫學》(Nature Immunology)。 研究人員表明，腫瘤抑制蛋白PTEN對于調(diào)節(jié)性T細胞的正常運作是必不可少的。這一小部分白血細胞通過抑制特化的T細胞(稱為輔助性T細胞，給免疫系統(tǒng)不同部分供以燃料)，有助于保持免疫系統(tǒng)的平衡。這項研究中所調(diào)查的輔助性T細胞包括1型T輔助細胞(Th1)和濾泡性T輔助細胞(Tfh)。 調(diào)節(jié)性T細胞和輔助性T細胞之間的相互作用，對于抗擊感染和防止錯誤免疫攻擊(可導致自身免疫疾病及其他問題)，都是至關(guān)重要的。但是，調(diào)節(jié)性T細胞如何控制各種輔助性T細胞的多種功能，關(guān)于這些細節(jié)一直都不清楚。這項研究填補了這一理解的關(guān)鍵缺口，特別是PTEN的作用。這項工作還為改善自身免疫性疾病治療的研究，確定了一個新靶點。 PTEN最廣為人知的是，作為人類癌癥中最常改變的腫瘤抑制基因，但是其編碼蛋白質(zhì)的缺失也與自身免疫問題有關(guān)。這項研究表明，這是因為PTEN是保持調(diào)節(jié)性T細胞穩(wěn)定種群所必需的。 本文通訊作者、圣裘德兒童研究醫(yī)院免疫系的Hongbo Chi博士說：“我們知道，在人類當中，PTEN的缺失可導致腫瘤。這項研究強調(diào)了它的另一個作用，表明PTEN對于調(diào)節(jié)性T細胞的正常運行和預(yù)防自身免疫性疾病，也是至關(guān)重要的。在小鼠中，調(diào)節(jié)性T細胞中PTEN基因僅僅一個拷貝的缺失，就足以引起自身免疫問題。” 通過在專門飼養(yǎng)的小鼠中進行實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，刪除調(diào)節(jié)性T細胞中的PTEN基因，可引起Tfh和相關(guān)細胞數(shù)量的急劇增加。Tfh細胞有助于產(chǎn)生能夠?qū)垢腥镜目贵w。但是當產(chǎn)生的抗體不合適時，抗體也可以驅(qū)動紅斑狼瘡這樣的自身免疫疾病。本研究中的小鼠發(fā)展出狼瘡有關(guān)的腎臟損傷和免疫變化。將PTEN恢復(fù)到正常水平的50%，并沒有保護小鼠免于炎癥性疾病。 研究人員發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明，Th1細胞可影響Tfh細胞的活性。Th1細胞可產(chǎn)生增強免疫反應(yīng)的化學信使γ-干擾素。當研究人員在專門飼養(yǎng)的小鼠中阻斷γ-干擾素的生產(chǎn)時，Tfh細胞的數(shù)量與狼瘡樣免疫異常一起下降。 本文共同作者、Chi實驗室研究生Sharad Shrestha稱：“我們確定了PTEN在控制Tfh細胞和自身抗體產(chǎn)生中的一個關(guān)鍵作用。此外，通過將PTEN的作用與Tfh細胞聯(lián)系起來，我們?yōu)門fh相關(guān)淋巴瘤的進一步研究打開了大門。”本文共同第一作者、Chi實驗室成員Kai Yang博士補充說：“這些結(jié)果揭示了調(diào)節(jié)性T細胞用以同時調(diào)節(jié)Th1和Tfh細胞的一個控制層次。我們表明，γ-干擾素在Th1細胞中的生產(chǎn)，是Tfh細胞活性的一個先決條件。” 這項研究還闡述了調(diào)節(jié)許多重要功能(包括T細胞活性)的細胞信號通路，響應(yīng)不斷變化的環(huán)境。這就是mTOR通路，在這個通路中，蛋白質(zhì)復(fù)合物mTORC1和mTORC2發(fā)揮核心的作用。 研究人員表明，刪除調(diào)節(jié)性T細胞中的PTEN，可導致mTORC2(而不是mTORC1)的活性增加。當科學家阻斷小鼠(其調(diào)節(jié)性T細胞缺乏PTEN)的mTORC2活性時，免疫系統(tǒng)平和和活性恢復(fù)到正常。Chi說：“我們的研究表明，PTEN和mTORC2之間相互作用，是保持調(diào)節(jié)性T細胞種群穩(wěn)定性、并確保它們控制Th1和Tfh細胞活性的能力的一個主要途徑。”新發(fā)現(xiàn)的PTEN-mTORC2軸為自身免疫疾病及其他疾病開發(fā)更好的治療方法，提供了另一個靶標。
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